有关恒瑞研发管线的文章和研报非常多 ， 但把恒瑞终端产品结构说清楚得确实不多 ， 正好我们有PDB样本医院销售数据库 ， 也是好奇 ， @青侨阳光-林伟 就花了点时间抽空梳理一遍 ， 看看终端销售视角下的恒瑞产品格局。

  “代际”差异下表是恒瑞医药终端过2亿的主要肿瘤药产品概况 。 如果遮住那两款聚乙二醇化的酶和细胞因子制剂的话 ， 恒瑞的主力肿瘤药产品 ， 还是相当 “ 泾渭分明 ” ： 2014年之前获批上市的清一色是化疗药物 ， 而且基本都是首仿 ； 而2014年后上市的 ， 大部分都是精准医学药物 （ 包括小分子靶向药和单抗药物 ） ， 而且过半是创新药 。

  一般企业产品线风格 ， 都是渐进式变化 ， 而恒瑞肿瘤产品线在 “ 代际 ” 上的转变却是如此泾渭分明 。 明明可以继续躺在自己最擅长也是自己发家和壮大的首仿市场里 ， 过着舒适的日子 ， 却毅然决然地选择了离去 ， 走向茫然的未知 。 完全可以感受得出 ， 管理层之前对行业变革的深刻反思 ， 与全面转型的决绝魄力 。

  当然 ， 事后看 ， 恒瑞的选择显然是对的 。 过去5年中国医药行业发生了一系列深度变革 ， 过去两大最为 “ 温暖湿润 ” 的制药领域 ， 先后经历了一场剧烈的 “ 荒漠化 ” ： 一个是利益驱动的辅助用药市场 ， 在医疗改革和医保支付改革的双重夹击下已经迅速萎缩 ； 另一个是长期享受品牌溢价的 “ 品牌仿制药 ” 市场 ， 在前端 “ 一致性评价 ” 和后端 “ 仿制药带量采购 ” 的冲击下 ， 也在迅速重构 。 一些不太适应新生态的制药企业 ， 在过去几年遭受了不小的打击 ， 而公司因为先前的前瞻布局 ， 反而受益新药的加速审批和快速放量 ， 使得公司营收增速出现逆势加速 ， 也让公司成为过去5-6年制药行业里相当 “ 靓丽的仔 ” 。

  恒瑞没有做细分披露 ， 下图是我们的大概测算 ： 2014年之前获批的肿瘤药作为整体 ， 2018年在国内的销售是比较稳健的 ， 而2019年开始增长已经变得乏力 ， 2020年则出现了显著下滑 。 好在2014年后获批新药在过去几年 ， 尤其是2018年之后高速放量 ， 使得恒瑞肿瘤业务作为整体 ， 反而加速增长 。 图里的 “ 其它肿瘤业务 ” 是指剔除国内肿瘤老药营收之外的业务 ， 包括2014年后获批新药 、 也包括制剂出口 ， 恒瑞制剂也是比较成功的 ， 2020年有7.6亿增长20% ， 这里面可能过半是肿瘤药 ， 但在恒瑞国内业务面前仍然是零头 ， 2020年 “ 其它肿瘤业务 ” 我们估算的114亿体量里绝大部分还是来自2014年后获批新药的贡献 。

  肿瘤老药增长乏力可以理解 ， 但为什么2020年恒瑞肿瘤老药会有这么大的营收降幅 ？ 下图是相关产品在PDB数据库里统计的样本医院的销售 ， 可以看到这里最大的两块下行是 ： 多西他赛从2019年的6.2亿降到2020年的3.8亿 ， 替吉奥从2019年的2.0亿降到了2020年的1.1亿 。

  相比之下 ， 替吉奥的降幅更大 ， 主要是替吉奥被纳入了2020年1月的第二轮集采 ， 恒瑞大幅降价中标 。 我们去看PDB的数据 ， 2020年恒瑞替吉奥在样本医院的销量其实有70%增长 ， 但因为销售均价由27.3元/粒降到了8.7元/粒 ， 综合之后 ， 金额还是下降了45% 。 原来的替吉奥份额老大是山东新时代 ， 有50%以上份额 ， 但新时代没过一致性评价没有资格参与集采 ， 导致份额流失 。 但恒瑞也谈不上 “ 胜利 ” ， 即使市场份额大增仍然是营收大降 ； 而且随着新过评厂商参与竞争 ， 未来替吉奥的价格预计仍然会有更大的下行空间 。 2020年8月纳入第3轮集采的来曲唑也有类似问题 ： 恒瑞也是中标 ， 但价格从2019年样本医院销售均价的11.25元/片降到了4.321元/片 ， 这块在2021年会体现 ， 预计也是 “ 成功中标后 、 营收规模大幅下降 ” ； 当然 ， 假设没有中标 ， 那营收就不是大幅下降 、 而是几乎清场 —— 右美托咪定就是很好的例子 ， 恒瑞仅是丢了个标 ， 直接从80%多的绝对垄断掉成不到10%的外围厂商 。

  集采对 “ 仿制药老药 ” 的巨大影响可见一斑 。 而且 ， 集采冲击也不会仅限于替吉奥和来曲唑 ， 下图中列示的除了独家的培门冬酶 ， 都有这问题 。

  医改对 “ 老药 ” 是相对不友好的 ， 不仅是 “ 一致性评价 ” + “ 带量采购 ” 推动仿制药的同质化价格竞争 ， 同时 ， 新药的加速上市也会挤压生态位重叠老药的生存空间 。 另外 ， 即使是新药 ， 在未来DRG和DIP普及带来同效化竞争的背景下 ， 即使是新药 ， 假设只是me-too ， 那么首个原研药专利过期后 ， 它的仿制药大量上市推动该产品的价格断崖式下跌 ， 也会冲击同靶点的me-too新药的定价和需求 ， 对于这点后文 。

  我们这里以多西他赛为例 ， 看看新药供给释放 ， 对同生态位老药的挤出压力 。 我们知道 “ 紫杉醇类 ” 和 “ 铂类 ” 是经典化疗中最主要的两大支柱药物 ， 都是百亿级的市场 。 不过普通紫杉醇水溶性不好 ， 原来是用蓖麻油和无水乙醇助溶 ， 但这会带来比较麻烦的过敏问题 ， 需要复杂的预处理 ， 而且紫杉醇 “ 本尊 ” 的肿瘤偏向性 、 临床有效性都不太好 。 有痛点就有改进空间 ， 多西他赛就是紫杉醇的一个改进版本 ， 副作用比紫杉醇有一定的改善 ， 在全球都是比较大的品种 。 然后绿叶制药出了一款紫杉醇脂质体 ， 它比多西他赛在改良上又进了一步 ， 在国内原来也是有40-50亿体量的重磅产品 。

  不过它们在白蛋白紫杉醇面前 ， 可能都只能算是 “ 过渡产品 ” ： 多西他赛和紫杉醇白蛋白虽然安全性改善但也还是得等预处理 ， 而白紫可以完全不做预处理 ； 疗效也是 ， 白蛋白结合后带来一定的肿瘤靶向等额外的特性 ， 已有大量数据显示白紫的临床疗效好于普通紫杉醇和多西他赛 ， 白蛋白紫杉醇和紫杉醇脂质体没有做过头对头 ， 但从已有的间接数据看 ， 应该不比后者差或者也是优于后者 。

  国内白紫其实2008年就已经上市 ， 但原研新基一直是打酱油的状态 ， 对多西他赛们不构成线年 ， 随着石药和恒瑞的国产白紫获批上市 ， 然后又通过降价进了全国医保 。 原来紫杉醇生态是 ： 普通紫杉醇100多 、 多西他赛500多 、 紫杉醇脂质体1000多 、 白蛋白紫杉醇5000多 。 现在是拥有明显性能优势的白紫 ， 在石药和恒瑞 “ 首仿二仿 ” 获批后 ， 直接降价到900多进了医保 ， 相当于直接冲入了多西他赛和紫杉醇脂质体的生态位 ， 然后就是我们在下图里看到的 ： 2020年样本医院白蛋白紫杉醇的销量从40万支飙升191%达到117万支 ， 与此同时 ， 绿叶的紫杉醇脂质体从182万支跌到128万支掉了30%的量 ， 多西他赛也从287万支掉到224万支掉了22%的量 。

  因为原来新基的终端无力 ， 2018年石药和恒瑞的白蛋白紫杉醇的获批 ， 在实际上充当了新供给 ， 直接冲击了老产品的既有格局 。 恒瑞还好 ， 多西他赛上的肥水可以流入自家白蛋白紫杉醇的田 。 相比之下 ， 绿叶的紫杉醇脂质体就非常尴尬 ， 硬扛着不降价呢顶不住白紫的冲击 ， 大幅降价进医保呢又不甘心 ， 前几年遮遮掩掩地不愿大降价 ， 也是无奈 。

  事实上 ， 这种新产品的冲击也不只局限于多西他赛这样明显的例子 。 更多时候是 ， 随着小分子靶向药和新型生物制剂的兴起 ， 比如各种替尼和各种单抗的兴起 ， 化疗药物在肿瘤治疗中的地位本身就是持续下降的 ， 过去几年肿瘤治疗里有个很火的概念叫 “ 无化疗方案 ” ， 通过IO联用或者IO和小分子靶向药联用直接跨过化疗药物就实现了治疗目的 。 这些新技术的影响可能是悄无声息地在不知不觉中 ， 持续弱化着社会对化疗药物的总需求 。

  在医保集采和新产品竞争等多重因素影响下 ， 恒瑞肿瘤老药的2021年大概率会比2020年要更艰难 ： 一方面是2020年集采的替吉奥和来曲唑 ， 降价的影响会延续到2021年 ； 更重要的是 ， 2021年4月启动的第5轮集采 ， 纳入了多西他赛和奥沙利铂 —— 这两个产品2019年在样本医院合计销售额10.5亿元 ， 按2.5倍放大就是25亿元的营收体量 ， 是恒瑞原来肿瘤产品线最重要的两款产品 。 而且恒瑞奥沙利铂尚未过评 ， 如果多西大幅降价 、 奥沙被迫丢标 ， 恒瑞肿瘤药这块的营收很可能会加速萎缩 。

  前面简单梳理了恒瑞肿瘤老药的状况 ， 它们的压力在不断变大是不争的事实 。 当然如果仅是因为几款老药承压就熄火的话 ， 那恒瑞也就太不恒瑞了 。 前面也提到了 ， 恒瑞很早就坚定转型创新 ， 这种大幅领先的前瞻布局在过去几年的医改中释放了巨大的潜力 ， 多款重磅产品获批 ， 并推动了恒瑞肿瘤产品线的加速增长 。

  下图是恒瑞2014年后获批的肿瘤新药在样本医院的销售额变化 ， 2018年之前主要靠阿帕替尼 。 2018年多款重磅产品相继获批 ， 2019年卡瑞丽珠单抗获批 。 到了2020年 ， 阿帕替尼 、 吡咯替尼 、 硫培非格司亭 、 白蛋白紫杉醇 、 卡瑞利珠单抗 ， 均已迅速成重磅 。

  这里也解释下 ， 2017年前后的公立医院改革 ， 有一条比较严苛的药占比的考核要求 。 在药占比考核下 ， 一些单价非常高 、 非常耗医院药占比指标 ， 然后又普遍有说不清楚的超适应症使用的高价创新药 ， 因此入院放量会非常困难 ， 这时候很多产品会选择通过在大三甲医院旁边的药店或者只卖高价特送药的DTP药房去卖 。 等到产品降价 、 适应症不断获批 、 医生认可度也越来越高之后 ， 再逐渐转回院内市场 。 高价创新药 ， 特别是还没进医保而且有很多超适应症使用的 ， 早期院外销售比例会非常高 ， 对于这些药品 ， PDB样本医院的销售数据会有很大偏差 。 恒瑞的阿帕替尼和卡瑞利珠单抗 ， 几乎是完美符合了这个标准 ， 我们也看到这两个产品早期确实是非常高的院外销售比例 。

  以阿帕替尼为例 ： 2016年销量就达到了47.6万盒 ， 主力规格是10片包装但也有14片和30片包装 ， 当年样本医院的销售均价是223元/片 ， 考虑小幅流通加成等 ， 预计当年营收贡献已经接近10亿 ， 到2018年则可能已经接近20亿 ， 而PDB样本医院的统计里只显示了0.79亿元的销售额 ， 说明销售基本都发生在院外市场 。 然后根据年报披露的销量变化 ， 及样本医院统计的均价变化去推算 ， 从2018年到2020年阿帕替尼的营收未必有增长 ， 但PDB统计的样本医院销售额仍有一定幅度的增长 ， 说明一些院外销售逐渐转回了院内 。

  国内很多人对阿帕替尼的临床价值有所质疑 ， 包括阿帕替尼三线治疗胃癌在国内成功获批而在国外却在大型3期中遭遇失败 ， 是因为国内试验有中国特色不可信 ， 还是有其它缘由 ？

  我们梳理和对比了国内外的临床数据 ， 国外大型多中心3期临床的DCR 、 mPFS等数据 ， 都是跟国内数据基本一致的 ， ORR数据比国内还高一截 。 只是在主要终点OS数据上 ， 总人群的mOS是5.8月 VS 5.1月有差异但不足够显著 ， 不如国内6.3月 VS 4.7月那么显著 。 然后我们去看它的亚组数据 ， 国外针对四线或者更高线亚组治疗的mOS又变成了6.3月 VS 4.7月 ， 也是有显著差异 。 意味着海外三线治疗患者的mOS反而明显不如四线治疗患者 ， 这是比较器官的数据 ， 按理来说 ， 越后线疗效越差 。 所以比较可能的是 ， 阿帕替尼的临床价值还是明确的 、 但不足够显著 ， 然后海外临床上运气又差了点 ， 就导致了失败 。

  下图是阿帕替尼过去几年披露的销量及样本医院统计的均价 ， 2017年谈判降价进医保对量的释放还是比较强的 ， 不过2018年后阿帕以盒来计算的销量是不增反降的 。 一种可能的解释是 ， 恒瑞肿瘤线前期只有阿帕一款新药 ， 销售资源上可能会被 “ 超配 ” ， 而2018年后新药不断获批 ， 导致恒瑞在阿帕上超配的销售资源被分流 。 当然 ， 也可能恒瑞提高了每盒药片数量 ， 使得销售片数未降的情况下盒数出现了明显下降 。

  但我们觉得 ， 更需要的重视是另一种可能性 ： 一款新药在上市初期的时候 ， 产品信息是相对更不对称的 ， 这时候强大的销售能力的作用会非常大 ； 然后 ， 临床数据会不断积累 ， 产品信息会逐渐扩散 ， 这时候销售的作用会边际下降 ， 市场会逐渐向更具临床价值的产品倾斜 。

  或者说 ， 一个新领域在竞争的初期 ， 往往是渠道为王 、 营销至上 ， 但等领域达到一定成熟之后 ， 就会变成产品为王 、 性能至上 。 而且随着医改规划行业生态 、 互联网加速信息流通的背景下 ， 医药行业里的竞争向产品性能回归的趋势应该会更加凸显 。 对药企来说 ， 是研发的重要性越来越大 ； 对投资人来说 ， 是研究的价值越来越强 。

  2015年开始的药监改革 ， 在供给端打通了新药的上市通道 ， 2018年后一批新药通过优先审评等通道获批上市 。 恒瑞是药监改革最大的受益者之一 ， 2018年白蛋白紫杉醇 、 硫培非格司亭 、 吡咯替尼相继获批上市 ， 2019年卡瑞利珠单抗也获批上市 ， 使得恒瑞的肿瘤新药产品线年迅速壮大 。

  白蛋白紫杉醇前面已经有分析 ， 可以看成是 “ 普通紫杉醇 、 多烯紫杉醇(多西他赛) 、 紫杉醇脂质体 ” 们的升级产品 ， 2020年年报披露销量是180万瓶增长174% ， 样本医院统计的销售均价从2924元/瓶降至945元/瓶 ， 也是15-20亿量级的产品 。 医保局推动白紫降价进医保 ， 极大刺激了产品销量的释放 ， 但考虑到降价幅度 ， 恒瑞白紫2020年销售额相比2019年可能还是略有下降的 。 预计未来白紫仍然有很大的放量空间 ， 但这并不等于恒瑞白紫营收也会不断增长 ， 齐鲁2020年1月丢标导致白紫没做起来 ， 未来降价意愿不低 ； 科伦2020年新获批 ， 未来也有降价抢市场的动力 ； 新基原研只是暂停 ， 未来也有重返中国主流市场的诉求 ； 扬子江 、 正大天晴 、 海正药业按4类标准申报的白紫报产也已在审评审批 ， 随时可能会加入战场 。 这是新的行业生态下仿制药比较麻烦的地方 ， 即使暂时占据了有利位置 ， 一次招标大降价或丢标 ， 整个优势就会被削去大半 ， 很难给远端预期 。

  相比之下 ， 硫培非格司亭 （ 艾多 ， 19K ） 会好很多 ， 远端前景上比白紫更值得期待 。

  硫培非格司亭大体可以算是安进 “ 培非格司亭 ” 的改良的创新产品 ， 同属经典升白药GCSF （ 集落刺激因子 ） 的长效升级产品 ， 不过安进原研没进中国 ， 给国产留出了很大空间 。 石药的津优力 、 齐鲁的新瑞白则基本就是培非格司亭 ， 所以也大差不差 ， 但细节上确实算改良 。

  改良虽小 ， 毕竟提供了差异性竞争优势 ， 这也是恒瑞推广时为何老强调硫培非格司亭是 “ 获得WHO全新通用名命名的国产创新药 ” ， 实际上是想暗示石药的津优力 、 齐鲁的新瑞白本质就是个生物类似药 。 这种定性差异在商业上会是重要的战略优势 ， 在样本医院统计的销售均价 ， 津优力 、 新瑞白是1500-1600左右 ， 而硫培非格司亭销售均价超3000元 ， 下图是国内GCSF类升白药在样本医院的销售情况 ， 硫培非格司亭大有后来居上的态势 。

  在医药行业里 ， 对于某个具体的产品 ， 总是会听到这个降价那个降价 ， 但如果跳出单一产品去看一个品类或一个病种的治疗 ， 会发生实质上定价体系是不断往上走的 ， 这里的关键 ， 是不断出更好的产品去推动治疗升级 。 只是说整个品类的价格体系上行 ， 它不像某些消费品那样 “ 均匀 ” 地涨价 ， 它更多是脉冲式上行 ： 出现一个更好的新药 ， 价格就跳数倍 ， 新药快速放量的时候 ， 品类价格体系就往上冲一把 ， 然后等产品成熟后价格体系就又开始不断往下走 、 整个市场又会失去增长动力 ， 然后就是慢慢等待下一个升级和价格跳升点的出现 。 —— 这就是我们之前说的 “ 控费是表象 、 本质是升级 ” ， 创新的背后是医疗升级 ， 医疗升级带来的价格跳升在医药行业里尤为凸显 ， 这种非线性的伴随创新而发生的价格跳升 ， 也是医药行业里最重要的增长来源 。 过去10年 ， 全球降压降脂总市场非常萎靡 ， 而肿瘤药市场高歌猛进 ， 为什么 ？ 因为降压降脂领域 ， 主流治疗还是沙坦 、 还是他汀 ， 没啥突破 ； 而肿瘤药市场 ， 一会替尼 、 一会单抗 、 一会又CART ， 一直有突破 ， 一直在升级 。

  国内的GCSF升白药算是个缩影 ， 普通GSCF是成熟产品 ， 在样本医院销售均价从2012年的119元 、 到2016年的103元 、 再到2020年的85元 ， 是一路向下 。 但过去几年 ， 1000-2000元一针的长效GCSF高速放量 ， 使得样本医院的GCSF市场总规模从2012-2015年在8亿多徘徊 ， 在2017年后重获增长动力 ， 在2020年达到了近30亿元的规模 。 考虑到长效GCSF占比仍然偏低 ， 以及硫培非格司亭拥有的竞争优势 ， 预计硫培非格司亭仍然有不小的增长空间 。

  2018年恒瑞获批的另一款产品 ， 吡咯替尼也是很有前景的产品 。 吡咯替尼是靶向HER2的酪氨酸激酶抑制剂 。 恒瑞的阿帕替尼有不小的争议 ， 相比之下吡咯替尼的临床价值是更为共识的 。 我们去搜吡咯替尼的新闻稿 ， 经常会听到 “ 大国重器 、 原研之光 ” 之类的措辞 ， 这种荣誉和待遇是阿帕所不可比拟的 。 那么 ， 吡咯替尼的临床价值到底如何 ？ 名副其实 ， 还是名副其实 ？

  我们知道针对HER2阳性的实体瘤的治疗 ， 过去20年最大的一个变化 ， 就是曲妥珠单抗这样的HER2单抗药的兴起 。 HER2的表达和扩增是该类肿瘤的核心驱动因素 ， 某种程度上说是不可或缺的 ， 所以 ， 一款HER2靶向药耐药后 ， 我们换个结合位点不同的HER2靶向药它就又可以起效了 。 这是非常有意思的靶点 ， 曲妥珠单抗耐药了可以用帕妥珠单抗 ， 帕妥珠单抗耐药了可以用T-DM1 ， 它们全是靶向HER2的抗体药 。 然后 ， 在HER2靶向药里有多了一个小分子成员 ： 拉帕替尼 ， 拉帕替尼因为结合位点跟各种HER2单抗结合位点又完全不一样 ， 所以获批了它们耐药后的二线治疗 ； 不过因为拉帕替尼的疗效并不突出 ， 因此峰值销售额也就2亿多英镑 。 恒瑞吡咯替尼就是拉帕替尼的同类 ， 但疗效相比拉帕替尼还是相当强大的 ： 获批做的就是跟拉帕替尼做的头对头II期 ， 疾病死亡风险降低63.7% ， 基本上就是碾压了 。 这也是吡咯替尼被吹捧的关键所在 。

  不过创新药是个开放竞争体系 ， 疗效比老药强很多并不必然意味着就有巨大的临床优势 ， 它还需要在同代际的甚至是跨类别的产品中证明自己才行 。 同类里面 ， 2017年在美国获批的奈拉替尼数据也很强 ， 奈拉替尼在NALA研究的三线个月的mPFS ； 相比之下 ， 吡咯替尼在PHOEBE研究的二线个月的mPFS ， 看上去吡咯替尼显著更好 ， 不过两个研究的患者基数差异太大 ， 可比性有点差 。 好在徐兵河有报告过奈拉替尼大型研究的亚洲数据 ： 奈拉替尼在未使用过拉帕替尼的患者中 ， 实现了64%的ORR 、 40.3周 （ 约10个月 ） 的mPFS ， 两个数据仍然略低于吡咯替尼 。 因此 ， 有理由相信 ， 吡咯替尼是目前HER2-TKI里最好的小分子靶向药 。 有走向欧美主流市场的底气 。

  不过 ， 还有一个变量 ， 而且影响可能比较深远 ： HER2+乳腺癌市场过去几年 ， “ 突然闯入 ” 了一款临床疗效爆表的新产品 ， DS-8201 。 DS-8201跟T-DM1类似 ， 也是靶向HER2的ADC药物 ， 但它有更高的药物抗体比 （ 8:1 ） 、 有更特异性切割释放的四肽连接子 、 它的载荷更容易穿透细胞膜进而毒杀邻近的肿瘤细胞 ， 而且载荷的半衰期也短 ， 可以减少全身暴露 。 经过这些改造之后 ， DS-8201在临床上的疗效十分惊人 ： DS-8201在7线治疗患者中 ， 居然实现了60.9%的ORR 、 16.4个月的mPFS ！ 疾病控制率达到97.3% ， 缓解中位持续时间达到14.8个月DOR ， 这是非常 “ 惊艳 ” 的数据 ， 因为肿瘤药物一般都是越往后线疗效越差 。 之前对mPFS的一般预期是 ， 一线个月 ， 二线个月 ， 三线是在七线个月的mPFS 。

  在DS-8201面前 ， 其它HER2靶向新药 ， 瞬间就变得不那么香了 。 这种潜在影响是多方面的 ， 比如DS-8201会抬高医生和患者的疗效预期 ， 加大吡咯替尼在美国的临床招募难度 ； 同时也会抬高药监部门的对比标准 ， 加大吡咯替尼获得突破疗法认定 、 获得加速获批上市的难度 ； 同样它也会影响未来商保对吡咯替尼临床价值的判断 ， 增加定高价和进医保的难度 。

  综上 ， 我们的观点是 ： 1. 吡咯替尼在细分品类内 ， 是已经具备国际竞争力的better产品 ， 拥有打入欧美日主流市场的性能基础 ， 给个 “ 原研之光 ” 的名誉并不为过 ； 2. DS-8201及其追随者们的异军突起 ， 限制了吡咯替尼的更大作为空间 ， 很难成为全球重磅 。

  最后 ， 讨论下恒瑞肿瘤线最重要 、 最重磅 、 也是最受关注的产品 ： 卡瑞利珠单抗 。

  卡瑞利珠单抗是靶向PD1的人源化单抗 。 T细胞是人体免疫系统监控和杀伤肿瘤的 “ C位 ” 主力 ， PD1是T细胞上最重要的 “ 刹车踏板 ” ， 肿瘤通过高表达PDL1来结合PD1 ， 进而启动T细胞功能的 “ 刹车 ” 。 PD1单抗就是在PD1上面挡了一块板 ， 这样肿瘤细胞的PDL1就够不着T细胞上 “ PD1 ” 这块刹车踏板了 。 只要没人踩刹车 ， 肿瘤微环境里的T细胞就是辆破坏力极强的攻城车 ， 在肿瘤内部到处攻城拔寨 。 大部分肿瘤药都是针对肿瘤的驱动基因 ， 是一把钥匙配一把锁 ， 它的适应症都是固定的 。 PD1单抗的作用是释放T细胞的战斗力 ， 而T细胞可以杀伤各种肿瘤细胞 ， 因此PD1单抗原则上是非常广谱的抗癌药 。 PD1单抗疗效强大 ， 适应症广泛 ， 国内外基本都是提前锁定了3-5年后的药王 “ 王座 ” 。

  PDL1单抗也是类似原理 ， 也是阻止肿瘤上的 “ PDL1 ” 这只脚去踩T细胞上的 “ PD1 ” 这个刹车踏板 。 只不过PD1单抗是在刹车踏板前加了块挡板 ， 而PDL1单抗则是绑住了肿瘤细胞的脚 。 那会否PDL1单抗的疗效会比PD1单抗差一大截 ？ 这也未必 ， 因为单抗结合细胞后 ， 除了阻止配体受体的相互作用之后 ， 还能通过FC招募巨噬细胞吞噬抗体所结合的细胞 （ ADCP ） ， PDL1单抗结合肿瘤细胞后引发的ADCP把肿瘤细胞吞了 ， 对肿瘤杀伤效果是加分项 ； 而PD1单抗结合T细胞后引发的ADCP把T细胞给吞了 ， 就成了减分项了 。 所以 ， 逻辑上说直接靶向PD1单抗的效果应该比靶向PDL1的会好很多 ， 但因为ADCP效应的存在 ， 在实际情况中 ， 两者疗效上大体相当 ， PDL1单抗也并非必然的劣势 ， 还是会有彼此的竞争 ， 所以 ， PD1单抗和PDL1单抗还是应该被当成同一类别的产品统一分析 。

  当然 ， “ 王座 ” 也不是那么轻松就可以坐上去或者坐得住的 。 万众瞩目的市场 ， 必然会引来各路人马的争抢 。 光是国内 ， 获批的就已经有8家PD1/PDL1单抗 ： 2个进口PD1单抗 ， 2个进口PDL1单抗 ， 4个国产PD1单抗 。 那么它们尤其是国产PD1单抗之间 ， 在临床疗效上有无显著差异 ？ 因为这些产品之间没有正经的头对头数据 ， 无法直接比较 ； 而且大家做的适应症也并不都相同 ， 间接比较也不太方便 。 好在 ， 对于复发难治霍奇金淋巴瘤 （ R/R cHL ） 、 与化疗联用一线治疗肺癌 ， 这两个适应症上大家的重叠度很高 ， 可以提供一些参考 。

  首先看下复发难治经典霍奇金淋巴瘤 （ R/R cHL ） 。 PD1单抗在R/R CHL上的有效率突出 ， 临床比较好做 ， 因此除了君实生物之外的其大几家国产PD1都是靠这个适应症报产上市 ， 所以数据上比较充分 。 我们从公开资料上搜集了一些数据 ， 可能会有些偏差 ， 但大体应该可信 。 从下图列示的缓解率数据上看 ， 百济的替雷利珠 、 康方-天晴的派安普利是明显占优的 ， 都实现了超80%以上的ORR （ 客观缓解率 ） 和50%-60%的超高CR率 （ 完全缓解率 ） ， 它俩与其它几家的最大区别 ， 是对抗体FC区域进行了更深入的改造 ， 更彻底地阻断抗体Fc与巨噬细胞上的FcγR的结合 ， 避免PD1单抗结合的T细胞被巨噬细胞吞噬 （ ADCP ） ； 在这两个产品内部 ， 替雷利珠的CR率更高点 、 派安普利的停药率更低点 ， 但考虑样本偏差 ， 我们觉得两者的疗效应该被看成是相当的 。

  相比之下 ， 信达的信迪利 、 恒瑞的卡瑞利珠会稍微差点 。 它俩都是70%多的ORR和30%左右的CR率 ， 包括6个月时的DOR和PFS ， 以及停药比例也都差不多 。 信迪利单抗命名里的 “ 利单抗 ” 说明它是全人源单抗 ， 卡瑞利珠单抗命名里的 “ 利珠单抗 ” 说明它是人源化单抗 ， 至少从数据看 ， 人源化改造与全人源PD1单抗的疗效没看到显著差异 。

  纳武利尤 （ O药 ） 和帕博利珠 （ K药 ） 是行业的开拓者 ， 公开披露的有效率数据会更低些 ， 都是不到70%的ORR 、 不到30%的CR 。 但数据更低并不意味着疗效更差 ， 国产PD1单抗的这几组数据对病人入组状况很挑剔 ， 而O药和K药入组患者的基线状态要差得多 ， 来的都是身体更差的患者 ， 当然数据也会更差些 。 如果参考更多其它适应症的数据 ， 我们觉得 ， 纳武利尤单抗是有可能确实会更差些 ， 但帕博利珠单抗如果用相同基线的患者去做实验 ， 还真未必比信迪利和卡瑞利珠差 。

  不过 ， 替雷利珠单抗和派安普利单抗的FC改造带来的显著受益 ， 似乎主要体现在血液瘤 ， 而实体瘤的肿瘤微环境会非常不一样 ， 目前为止似乎也没看到显著差异 。 派安普利数据还没公布 ， 替雷利珠单抗公布的在与化疗(紫杉醇+卡铂)联用一线治疗sqNSCLC的研究中 ， 相比单纯化疗降低了48%的疾病进展或死亡风险 。 相比卡瑞利珠的63% 、 信迪利的38% 、 帕博利珠的46%似乎并没有太大的差异 。 卡瑞利珠单抗虽然针对nsqNSCLC的数据比较一般 ， 但针对sqNSCLC的数据不错 ， 仅就临床数据来说 ， 卡瑞利珠单抗一线治疗肺癌的竞争不差的 。

  另外 ， 对于一线治疗非小细胞肺癌这样的 “ PD1必争之地 ” ， 君实生物的特瑞普利单抗再次 “ 缺席 ” ， 也是比较奇怪的 ； 有人担心是君实对自己产品在硬碰硬的较量中没信心 、 因此完全选择了差异化的适应症 ， 我们没有相关数据 ， 也不好做评论 。

  综合上述两个适应症 ， 包括文中未列示的适应症的临床数据 ， 我们的推论是 ：

  1. BMS的纳武利尤单抗 （ O药 ） 性能上确实不占优 ， 在非霍奇金淋巴瘤和非小细胞肺癌上的临床数据都比其它几家要差一截 ；

  2. 百济的替雷利珠单抗和康方的派安普利单抗 ， 有更多的FC改造 ， 在非霍奇金淋巴瘤上明显更强 ， 不过实体瘤上目前还看出明显更优的迹象 ；

  3. 恒瑞的卡瑞利珠单抗 、 信达的信迪利单抗 、 默沙东的帕博利珠单抗 ， 从已披露数据看 ， 性能上可能大体相仿 ， 不同适应症的数据上更有优劣 ；

  4. 对于卡瑞利珠单抗来说 ， 相对比较麻烦的还是毛细血管增生 （ 血管瘤 ） 的问题 ， 卡瑞利珠单抗总体安全性和耐受性还是不错的 ， 不过像毛细血管增生这样肉眼可见的独有的副作用 ， 对医患的选择难免会有负面影响 ， 而且这种负面压力有可能会随时间而累加 。 这块在国内的影响一定程度上可以被恒瑞强大的学术影响力所弥补 ， 但在欧美日等主流市场 ， 这会是很大的障碍 。 百济 、 信达 、 君实的PD1单抗 ， 都已通过高价值授权全面进军美国市场 ， 而恒瑞在被INCYTE终止合作后一直找不到合适的伙伴 ， 有可能会导致卡瑞利珠单抗缺陷 “ 国产PD1的国际化征程 ” ， 这会是很大的一块遗憾 。

  卡瑞利珠单抗 ， 既非性能最好 ， 也非获批最早 ， 而且国际化上也受阻 。 但凭借恒瑞在国内肿瘤领域广泛而强大的销售网络 ， 再加上丰富的产品协同和巨大的资源投入 ， 卡瑞利珠单抗依然是国内PD1单抗市场最核心的重量级选手 。 根据恒瑞年报 ， 2019年卡瑞利珠单抗销量是7.2万支 、 2020年是30.7万支 ， 根据样本医院统计 ， 终端售价非常稳定地维持在1.98万元/支 。 卡瑞利珠单抗有个赠药的问题 ， 假设线 ， 考虑小幅的流通加价 ， 预计卡瑞利珠单抗在2019年接近10亿元营收 ， 而2020年应该有40亿元左右 。 之前有看到一份纪要说恒瑞卡瑞利珠2020年接近50亿元营收 ， 2021年有希望实现100亿元营收 ， 我们觉得去年营收应该还没到50亿 ， 今年营收估计可能也还做不到100亿 。

  为什么不认为卡瑞利珠单抗2021年能做到100亿元 ？ 我们看一组数据 ： 下表是根据PDB数据库和药智数据库 ， 梳理的几大PD1单抗2020Q4样本医院整个品种的销售均价 、 及2021Q1列示的品规对应的中标价(帕博最新只有去年11月中标价) ， 以及两个经典适应症按不考虑赠药测算的年费用 。 可以看到卡瑞利珠200mg规格的价格从19804降到了2928元 ， 也就是说2020年恒瑞PD1单抗销售额遥遥领先靠的是价格高高在上 ， 在量上并没有占据太大优势 ； 而2021年恒瑞PD1单抗即使假设不再需要赠药 ， 线%以上 ， 这个降幅太大 。 恒瑞在消化这么大降价的基础上还能实现100%多的金额增速 ， 是很难相信的 。 毕竟卡瑞利珠单抗在性能和价格上都不绝对占优 ， 而且信达和百济的销售队伍也已壮大 ， PD1单抗上的竞争会比恒瑞其它肿瘤药上的竞争更为激烈 。

  但不管恒瑞能占下多大份额 ， 能有多少增速 ， 至少有一点是确定的 ： 国内PD1单抗的市场 ， 一定是国产品牌的天下 。 国产品牌性能可比个别还更优 ， 价格还便宜那么多 ， 这基本上已经算 “ 降维 ” 攻击 。

  PD1单抗可能是未来国内很多领域创新药的一个缩影 ： 成本更小 、 时间更快 、 竞争更激烈 、 上市后价格也更低 。 虽然价格更低 ， 但因为成本也更低 ， 而且时间还快 ， 所以国内创新药的投资回报率仍然可以比欧美更好 ， 不过不同生态背景必然意味着不同的优势物种谱 。 相比欧美追求first-in-class ， 当下中国创新的一大主题 ， 应该是在已经证明的技术路线上 ， 能否利用好当下中国创新的巨大 “ 低试错成本优势 ” ， 以更快时间更低成本推出更有竞争力的产品 ， 是竞争的关键 —— 当下中国创新药的逻辑主线 ， 应该还是 “ 效率 ” ， 而非 “ 颠覆 ” 。 在国内商保全面兴起之前 ， 降价进全国医保仍然是持续做大的关键 ， 这时候不应该过于追求少量高价的 “ 精英医疗 ” ， 更合适的还应该是降价走量的 “ 普惠医疗 ” 。

  国内每年新发肿瘤400多万 ， 是很庞大的人群 ； 随着PD1自身性能的提升和各种联用方法的拓展 ， PD1的有效率在提升 ， 适用人群范围也在提升 ， 而且非常重要的是 ， 伴随着PD1有效率的提升和联用的拓展 ， 每位肿瘤患者使用PD1的时长也会相应提升 ， 相当于患者总数也在增长 。 即使每年新增患者中只有100多万使用 ， 假设人均使用时长可以达到1-2年 ， 即使未来降价到3万/人年 ， 依然会是个500-800亿的大市场 。 如果某家企业能占到20%以上份额 ， 那仍然会是100亿以上的重磅 —— 那将会是中国制药市场上第一个过百亿销售额的产品 。 所以降价也没那么可怕 ， 就算是个500-800亿的市场 ， 依然会是医药行业里最具吸引力的单品市场 。

  上面是PD1单抗的性能比较 ， 下面看下终端销售情况 。 前文有提到 ， 像阿帕替尼 、 PD1单抗这样的 ， 在初期阶段 ， 单价太高 、 对医院药占比指标消耗太大 ， 而且容易有说不清楚的超适应症使用的 ， 刚开始主要依赖院外市场的院边店和DTP药房来销售 ， 刚开始样本医院的销售代表性并不好 。 但有数据总比没数据好 ， 至少可以给我们提供一些偏向性参考 。

  下图是不同PD1/PDL1单抗在样本医院各个季度的销售额情况 。 可以看到 ， 分别代表第一个进口和第一个国产的纳武利尤单抗和特瑞普利单抗 ， 销售增速都有点疲软 ； 而帕博利珠单抗 、 信迪利单抗 、 卡瑞利珠单抗在2020年后加速增长 ， 逐渐拉开与前面两款产品的差距 ； 然后在新近获批的产品里 ， 替雷利珠单抗开始有起量的迹象 。

  百时美施贵宝的纳武利尤单抗 （ O药 ） 是最早获批上市的PD1单抗 ， 但性能上处于劣势 ， 价格也没优势 ， 国外O药很大程度上靠与CTLA4等捆绑联用来维持优势 ， 国内CTLA4单抗尚未上市就比较尴尬 ； 现在在PDB的份额已经只剩3% ， 属于彻底掉队状态 。

  默沙东的帕博利珠单抗整体上性能会更好 ， 在学术上有优势最明显 ； 但帕博为了国际定价体系而在国内硬扛高价体系 ， 这是非常大的软肋 ， 未来在高性价比国产的冲击下 ， 市场份额大概率也会是不可逆地下滑 。

  君实生物的特瑞普利单抗是国产里首个获批的PD1单抗 ， 但错过了2019年谈判进医保的机会 ， 说明还是没有认清国情现状 ， 没有读懂国家设立医保局的良苦用心 ， 错过了巩固先发优势的最佳窗口期 ， 还是很可惜的 。

  信达生物的信迪利单抗在2019年谈判中 ， 是唯一进医保的产品 ， 降幅虽大 ， 但事后看明显是利大于弊 ， 2020年的份额仍然是逐季度稳步抬升 。

  替雷利珠单抗 （ 百济神州 ） 是四大国产PD1单抗中最晚入局的选手 ， 不过性能上有自己的卖点 ， 而且百济也已经组建了庞大的销售队伍 ， 2020Q4已经有3%的份额 ， 展现了初步的冲量迹象 ， 也还是可以期待的 。

  相比之下 ， 卡瑞利珠单抗 （ 恒瑞医药 ） 上市最初的几个季度冲量还是相当迅猛的 ， 不过2020Q2开始份额提升的趋势也开始放缓 。 2020年底降价进医保 ， 价格是下去了 ， 但性价比上的竞争力也改善了 。 未来卡瑞利珠单抗会有怎样的终端表现 ， 我们拭目以待 。

  注 ： 本文仅供客观数据分析 ， 不构成推荐或持仓暗示 。 青侨阳光对恒瑞医药持有微量持仓作为行业marker （ 类似于蛋白胶中的蛋白分子量marker ： 做实验跑蛋白电泳的时候 ， 会放一条marker条带 ， 跑完电泳之后可以知道目标蛋白的大约分子量 ）。